
La cronobiología del dolor
15 de julio de 2024
Muchos aspectos fisiológicos de nuestro organismo no son constantes, sino que varían siguiendo intervalos regulares de aproximadamente 24 horas. Esto se conoce como ritmos circadianos, del latín “circa” (alrededor) y “diem” (día), y no solo afectan a los ciclos de sueño y vigilia, sino que influyen en otros parámetros, como la temperatura corporal, la presión arterial, la secreción hormonal y el metabolismo.1 Además, se ha observado una influencia de los ritmos circadianos sobre distintos tipos de dolor, tanto crónicos como agudos.2,3
El dolor es una sensación desagradable asociada a un daño tisular real o potencial, por lo que constituye un sistema de alarma. A su vez, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor crónico como “aquel que se prolonga más allá del periodo esperado de curación o el dolor progresivo debido a una enfermedad no cancerosa”.3
Como hemos dicho, el dolor es una sensación que nos avisa de un posible daño en un tejido, lo que se conoce como capacidad nociceptiva, y es una respuesta adaptativa para prevenir el daño. En otros casos, el dolor proviene de la respuesta del propio organismo a un daño o infección, desencadenando una respuesta inflamatoria. Sin embargo, en otras circunstancias, el dolor puede no deberse a un daño real, sino a alteraciones en las neuronas que transmiten la señal al cerebro. En este caso, se trata de un dolor neuropático, ya que se produce a nivel del sistema nervioso.4
EL DOLOR NO ES LINEAL
Los pacientes suelen describir una mayor intensidad o mayor número de episodios dolorosos en determinados momentos del día, sincronizándose con los ciclos circadianos. Se ha observado que ciertas moléculas de señalización y neurotransmisores con niveles variables a lo largo del día están involucrados en la transmisión del dolor, por lo que éste va a variar de intensidad en función de los niveles de estas moléculas.1 Además, la percepción del dolor es un proceso de señalización complejo, comenzando en el tejido afectado, desde donde se enviarán señales nerviosas al cerebro, donde serán procesadas. Por eso, dependiendo del origen de la señal nociceptiva y las rutas afectadas en su transmisión, se producen picos de intensidad en diferentes momentos del día.1,3
Un ejemplo sería el dolor del parto, que es mayor por la tarde-noche, siendo estos partos más largos y con menor respuesta a los analgésicos. Igualmente, el dolor por cólico biliar es mayor por las noches, mientras que el dolor postoperatorio suele alcanzar su pico máximo por la mañana.2
En el caso de los dolores crónicos ocurre lo mismo, algunos son mayores por la mañana y otros por la noche, pero suelen ser consistentes en un ciclo concreto. De esta manera, la fibromialgia, la neuralgia trigeminal y las migrañas muestran un pico de dolor y frecuencia de los episodios dolorosos por la mañana. Por el lado contrario, el dolor neuropático y el de la articulación temporomandibular se producen más por la tarde. Por último, la cefalea en racimos es más severa por la noche.2
Es sorprendente que, a pesar de disminuir el dolor, el tratamiento con analgésicos no altere estos ciclos2,5, por lo que se abre la puerta a la planificación del tratamiento en función de las horas de más dolor del paciente. De esta manera, aumentaría su eficacia y se podrían optimizar dosis.5
LOS RITMOS CIRCADIANOS Y EL DOLOR: UN CAMINO DE DOBLE SENTIDO
Como ya se ha mencionado, el dolor y los ciclos circadianos comparten algunas rutas moleculares, por lo que la relación entre ambos es bidireccional. El dolor crónico se ha caracterizado como una de las causas principales de la perturbación del ciclo circadiano, alterando la expresión de algunos genes de nuestro reloj biológico. En el sentido contrario, se ha encontrado una relación directa entre la falta de sueño y los niveles de dolor al día siguiente.5
Aunque las vías de interacción entre el dolor y los ritmos circadianos son complejas y algunas están todavía por determinar, se conoce que el sistema opioide endógeno, que regula el dolor y la respuesta a estrés, presenta variaciones a lo largo del día, siendo uno de los nexos de unión.3,5
Otra molécula interesante es la melatonina, clave en el mantenimiento de los ciclos circadianos. Los niveles de esta hormona alcanzan su pico máximo por la noche, manteniéndose elevados durante toda la fase oscura, mientras que durante el día está prácticamente ausente. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, la melatonina presenta efectos analgésicos en procesos inflamatorios, además de inhibir la actividad nociceptiva. De hecho, según un estudio, la administración de melatonina antes de una operación puede disminuir la intensidad del dolor durante el postoperatorio.1
Por otro lado, el cortisol juega un papel importante en la modulación de la respuesta al dolor agudo, y podría estar involucrado en el desarrollo del dolor crónico. Los niveles de cortisol van aumentando en las horas previas a despertarse, con un pico justo después de empezar la actividad. Es conocido también como la hormona del estrés, por lo que unos niveles sostenidos de estrés podrían mantenerlo elevado, potenciando la aparición de dolor crónico.3
Asimismo, el neurotransmisor glutamato está fuertemente implicado en ambos sistemas. En primer lugar, interviene en la regulación de los relojes circadianos, participando en la neurotransmisión desde las células fotosensibles de la retina. Sus niveles presentan un pico alrededor de las 23:00, y disminuyen a lo largo del día. Esta molécula posee también un papel mediador en la transmisión de la sensación dolorosa.1
CRONOTERAPIA PARA EL DOLOR
La cronoterapia es la práctica de administrar tratamientos a determinadas horas o influir directamente sobre los ciclos circadianos siguiendo la fisiología circadiana.5 De esta manera, el objetivo principal de la cronoterapia sería determinar los horarios de tratamiento óptimos para aumentar su eficacia y disminuir su toxicidad.3
Teniendo en cuenta que 1 de cada 5 europeos presenta dolor crónico,6 con una prevalencia en España del 29,5%,7 resulta interesante la optimización de estos tratamientos.
En el caso del dolor inflamatorio debido a enfermedades autoinmunes, el tratamiento suele consistir en el uso de inmunosupresores cuya eficacia podría mejorar optimizando su horario de administración. Por ejemplo, se ha observado que la toma de inmunosupresores, como los glucocorticoides, por la noche mejora los síntomas de la artritis reumatoide por la mañana.5
Otra terapia muy interesante que se está abordando en los últimos años es la terapia con luz brillante, que actúa sobre el sistema circadiano y ha mostrado una reducción significativa de los niveles de dolor con tan solo una aplicación a la semana. En este tipo de terapias se suele utilizar luz de color verde o azul, aunque es esta última la que presenta mayores efectos. Curiosamente, la luz roja induce el efecto contrario, aumentando la sensación dolorosa. La vía de interacción de esta terapia con la percepción del dolor podría ser a través de su influencia en el tálamo, donde se procesa la sensación dolorosa.5
CONCLUSIÓN
El dolor no presenta una intensidad y frecuencia constantes a lo largo del día, sino que presenta oscilaciones cíclicas relacionadas con los ritmos circadianos. La interacción entre ambos sistemas es compleja y está mediada por multitud de moléculas, de las cuales solo se han mencionado algunas en este artículo. Debido a los diferentes tipos de dolor y a las complejas interacciones que median en cada uno de ellos, es normal que pacientes con diferentes dolencias presenten picos de dolor en diferentes momentos del día.
La comprensión de los patrones circadianos que siguen los distintos tipos de dolor y las moléculas que lo median, abren la puerta a la optimización de los tratamientos para cada patología, tanto en la medicación que se administra como en la temporalidad de la misma.
Asimismo, se abre la puerta a la utilización de terapias destinadas al mantenimiento y regulación de los ciclos circadianos, como la terapia con luz brillante mencionada, en el tratamiento del dolor crónico y otras dolencias. Pero, más allá de estas intervenciones, queda patente que un buen estilo de vida, haciendo hincapié en el manejo del estrés y unas rutinas bien establecidas de sueño-vigilia, podría ayudar a prevenir y paliar el dolor, independientemente de la causa subyacente.
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Referencias
1. Chu Y, He H, Liu Q, Jia S, Fan W, Huang F. The Circadian Clocks, Oscillations of PainRelated Mediators, and Pain. Cell Mol Neurobiol. 2023;43(2):511-523. doi:10.1007/ s10571-022-01205-8
2. Knezevic NN, Nader A, Pirvulescu I, Pynadath A, Rahavard BB, Candido KD. Circadian pain patterns in human pain conditions – A systematic review. Pain Practice. 2023;23(1):94-109. doi:10.1111/papr.13149
3. Smith RG. The Pattern, Flow, Tempo of the Importance of Circadian Rhythm of Pain, And Analgesic Treatments. Journal of medical-clinical research & reviews. 2022;6(4). doi:10.33425/2639-944x.1269
4. Sepúlveda JD. Definiciones y clasificaciones del dolor. ARS MEDICA Revista de Ciencias Médicas. 1994;23(3). Accessed February 7, 2024. https://www.arsmedica.cl/index.php/MED/article/view/1034
5. Warfield AE, Prather JF, Todd WD. Systems and Circuits Linking Chronic Pain and Circadian Rhythms. Frontiers in Neuroscience. 2021;15:705173. doi:10.3389/ FNINS.2021.705173
6. Pérez-Fernández JI, Salaberria K, Ruiz de Ocenda Á. Mindfulness-Based Pain Man-agement (MBPM) for Chronic Pain: a Randomized Clinical Trial. Mindfulness. 2022;13(12):3153-3165. doi:10.1007/s12671-022-02023-1
7. Barómetro del dolor crónico en España 2022. Accessed February 8, 2024. https://www.fundaciongrunenthal.es/fundacion/con-la-ciencia/barometro-dolor-cronico-espana-2022