Comprendiendo la neuroinflamación en el dolor neuropático

El dolor neuropático es un tipo de dolor caracterizado por la presencia de un daño o disfunción en el sistema nervioso^1,2. Afecta a millones de personas en todo el mundo y, a diferencia del dolor nociceptivo, que es una respuesta a una lesión en algún tejido, el dolor neuropático no desaparece, aunque la lesión original haya sanado³.

Sus manifestaciones son muy variadas, y van desde sensaciones de ardor, hormigueo o punzadas, hasta descargas eléctricas, afectando significativamente la calidad de vida de quienes lo padecen. Por otra parte, las causas del dolor neuropático son de varios tipos como lesiones nerviosas periféricas o centrales, enfermedades como la diabetes, infecciones virales, cáncer y traumatismos⁴.

En este contexto, recientemente se ha identificado la neuroinflamación como un factor clave en el origen del dolor neuropático⁵. La neuroinflamación tiene su origen en una cascada de señales proinflamatorias que comienzan con la activación del sistema inmune del sistema nervioso central (SNC), con la participación de la microglía y los astrocitos. Esta cascada causa la sensibilización de las vías del dolor y perpetúa la sensación dolorosa^4–7.

Comprender los mecanismos subyacentes a la neuroinflamación es fundamental para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas más efectivas y seguras.

Pero ¿qué es la neuroinflamación?

Es una respuesta inmune específica del sistema nervioso central (que incluye el cerebro y la médula espinal), aunque también abarca al sistema nervioso periférico^5,6. Esta respuesta inmune radica en la microglía (macrófagos especializados del SNC) y los astrocitos (células gliales de soporte) que, en condiciones normales tienen un papel crucial en la protección de las neuronas y su homeostasis^3,7. Estas mismas células se activan en presencia de una lesión nerviosa o de otros estímulos nocivos liberando mediadores inflamatorios (citocinas y quimiocinas)^4,7.

La microglía es un conjunto de células que proceden de la médula ósea y que actúan como “guardianes” del cerebro y la médula espinal, preparadas para responder rápidamente ante cualquier señal de peligro³. En las personas que padecen dolor neuropático, la microglía puede cambiar su fenotipo a un estado proinflamatorio en función de su entorno, liberando sustancias proinflamatorias¹.

Los estudios han demostrado que la activación de la microglía en la médula espinal tiene un papel crucial en el mantenimiento de la sensación dolorosa. También, que la inhibición de la actividad de la microglía se asocia con el alivio del dolor.

En cuanto a los astrocitos, otro tipo de célula glial, tienen diversas funciones que incluyen el soporte metabólico de las neuronas, el mantenimiento del equilibrio de los neurotransmisores y la regulación de la barrera hematoencefálica^5,8,9. Al igual que la microglía, los astrocitos pueden producir mediadores proinflamatorios en condiciones de neuroinflamación, produciendo un desequilibrio en los neurotransmisores. Esto favorece la excitabilidad neuronal y la percepción de dolor⁹.

La conexión entre la neuroinflamación y el dolor neuropático

Esta conexión se realiza a través de un mecanismo complejo en el que intervienen múltiples vías de señalización y diversas moléculas. En la actualidad se han identificado varios mecanismos clave.

Por una parte, encontramos la activación de receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que se activan en respuesta a estímulos internos y externos, por ejemplo, las moléculas liberadas por células dañadas o por bacterias. Esta activación puede contribuir a la sensibilización central mediante la perpetuación del estado inflamatorio en el SNC causado por la liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-α) y diversos tipos de interleucinas (IL-1β, IL-6)¹⁰.

Otra famosa molécula involucrada es el glutamato, principal neurotransmisor excitatorio del SNC y clave en la transmisión de las señales dolorosas⁶. Como consecuencia de la neuroinflamación hay una liberación excesiva de glutamato, lo que sobreexcita las neuronas y potencia la sensación de dolor⁶.

Los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) también juegan un papel en la conexión de la neuroinflamación y el dolor neuropático. La activación del receptor CB2 se asocia con la reducción de la neuroinflamación y la analgesia en modelos de dolor neuropático. Por otro lado, la activación de receptores CB1 en neuronas GABAérgicas puede regular la transmisión del dolor^2,11.

En la actualidad también se ha identificado que los lípidos bioactivos, como ácidos grasos omega-3 y omega-9 influyen en la resolución de la neuroinflamación¹². Por ejemplo, el ácido docosahexaenoico (DHA) y el eicosapentaenoico (EPA), reducen la inflamación y el estrés oxidativo. Por su parte, el oleico (AO) y el 2-hidroxioleico, pueden contribuir a reducir la rumiación y la ansiedad relacionadas con el dolor. También se han identificado mediadores lipídicos pro-resolutivos como la maresina, que tienen efectos antiinflamatorios y analgésicos en modelos de dolor neuropático⁵.

Como no podía ser de otra manera, la PCR (proteína C reactiva), sintetizada en el hígado en respuesta a la fase aguda de la inflamación, también se relaciona con el dolor neuropático¹. En modelos animales se ha visto que la PCR está aumentada en el ganglio de la raíz dorsal cuando hay una lesión nerviosa. Esto puede activar un receptor específico en las neuronas (Fc𝛾RI) que contribuye al desarrollo del dolor neuropático. También se ha visto que la inhibición de esta señal contribuye al alivio del dolor¹.

Estrategias terapéuticas dirigidas a la neuroinflamación

Las terapias convencionales para el dolor neuropático, no siempre son eficaces y pueden estar asociadas a efectos adversos indeseables^1–3. Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a los mecanismos de la neuroinflamación.

Una de estas estrategias es el desarrollo de fármacos dirigidos a la microglía^3,7. Por ejemplo, la minociclina, un antibiótico que también posee propiedades antiinflamatorias, ha demostrado que atenúa la alodinia y la hiperalgesia en modelos animales^7,9. O el metotrexato, un inmunosupresor, que también ha demostrado eficacia en la reducción de la activación microglial y el dolor neuropático en modelos animales³. Otras investigaciones han comprobado que la combinación de palmitoiletanolamida (PEA) y Equisetum arvense L. modula los mecanismos de recuperación nerviosa tras daño en células de Schwann, ofreciendo una respuesta inicial de alivio del dolor².

La modulación del sistema cannabinoide, a través del uso de agonistas selectivos de los receptores CB2 y la modulación de los receptores CB2 es una forma prometedora para el tratamiento del dolor neuropático. El PM226, un agonista selectivo del receptor CB2, ha demostrado tener un perfil neuroprotector y reducir la hiperalgesia en modelos animales. Por su parte, los agonistas de CB2, han demostrado activar la microglía y podrían ejercer un papel neuroprotector en vez de inmunosupresor, aliviando la hiperalgesia inducida por dolor neuropático¹¹.

También se está investigando el uso de lípidos bioactivos, como la administración de ácidos grasos omega-3 o de mediadores pro-resolutivos como la maresina 1 (Mar1) que podrían ser una estrategia eficaz para reducir la neuroinflamación y el dolor neuropático⁵. Los omega-3 disminuyen la inflamación y el estrés oxidativo y la Mar1 también ejerce efectos antiinflamatorios y analgésicos en modelos animales^5,12.

La inhibición de la señalización mediada por el receptor Fc𝛾RI, activada por la PCR, también ofrece esperanza como estrategia terapéutica para aliviar el dolor neuropático. Los estudios han demostrado que la eliminación del gen Fcgr1, que codifica el receptor Fc𝛾RI, puede aliviar el dolor neuropático después de una lesión nerviosa. La microinyección de IgG nativa en el ganglio de la raíz dorsal, por su parte, también reduce la activación de la señalización del receptor Fc𝛾RI y alivia el dolor neuropático¹.

Otras investigaciones han explorado el papel de la AIBP (ApoA-I binding protein), una proteína que puede inducir la redistribución del colesterol en la membrana de la microglía, lo que resulta en la estabilización de la membrana neuronal y en el alivio del dolor¹⁰. La AIBP también inhibe la neuroinflamación y podría tener potencial terapéutico en el tratamiento de síndromes de dolor preexistente^10,13.

También existen terapias dirigidas a reequilibrar el metabolismo del colesterol en la microglía de la médula espinal. Esta normalización ha demostrado ser una estrategia eficaz para aliviar el dolor neuropático. Por ejemplo, la inhibición de los transportadores de colesterol en la microglía tiene efectos significativos en la función de estas células y en el desarrollo del dolor neuropático, ya que se ha comprobado, que los transportadores de colesterol ABCA1 y ABCG1 son cruciales para mantener la homeostasis del colesterol en la microglía, y su disfunción puede llevar a un estado proinflamatorio y al desarrollo de alodinia¹⁰.

El abordaje de la neuroinflamación sin fármacos

Otra aproximación al control de la neuroinflamación es la estimulación de la médula espinal (SCS), una técnica invasiva que consiste en implantar un electrodo en el espacio epidural de la médula espinal para modular la actividad neuronal y reducir el dolor¹⁰. La SCS puede aliviar la hipersensibilidad al dolor inducida por la neuropatía diabética al atenuar la neuroinflamación en el asta dorsal de la médula espinal^10,13.

También se han explorado las técnicas de neuroestimulación, incluida la neuromodulación cerebral, para tratar el dolor neuropático de manera no farmacológica. En la actualidad se consideran una alternativa eficaz y prometedora⁸.
 

El futuro de la investigación en neuroinflamación en el dolor neuropático

El dolor neuropático sigue siendo un desafío clínico importante debido a su complejidad y a las limitaciones de los actuales tratamientos. 

La neuroinflamación es un proceso patológico clave que provoca la aparición y la persistencia del dolor neuropático⁵. Sin embargo, los recientes avances en el conocimiento de la neuroinflamación han abierto nuevas vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces y personalizadas^4,8.

Las investigaciones futuras deberían dirigirse a la identificación de biomarcadores que permitan seleccionar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar dolor neuropático o que respondan mejor a determinados tratamientos^2,3. Esto daría paso a la implementación de terapias personalizadas basadas en el perfil genético y fisiopatológico de cada paciente, lo que mejoraría significativamente la eficacia de los tratamientos^2,3.

La neuroinflamación, un nuevo camino para comprender el dolor neuropático

La neuroinflamación se ha convertido en un factor clave en el desarrollo y persistencia del dolor neuropático. Este proceso implica la activación de células inmunitarias en el sistema nervioso central y periférico, como la microglía y los astrocitos, que liberan mediadores inflamatorios y sensibilizan las vías del dolor. Comprender los intrincados mecanismos moleculares de la neuroinflamación, que incluyen la activación de receptores de reconocimiento de patrones, la liberación de glutamato y el papel del sistema cannabinoide, es fundamental para desarrollar estrategias terapéuticas más eficaces y seguras. Las terapias convencionales a menudo son insuficientes y presentan efectos adversos, por lo que se necesita enfoques que se dirijan a la neuroinflamación de manera específica.
 

Autores

• Cayetano Naranjo; Biólogo Molecular y divulgador científico