Tratamiento a medida basado en el fenotipado
Introducción
El Síndrome de Dolor Regional Complejo(SDRC) continúa siendo uno de los trastornos de dolor crónico más desafiantes tanto para los pacientes como para los profesionales sanitarios. En los últimos años, la investigación ha avanzado de forma significativa hacia una comprensión más precisa de sus mecanismos, permitiendo identificar distintos fenotipos clínicos que explican mejor la heterogeneidad de la enfermedad. Este enfoque, impulsado por expertos internacionales como el Prof. Dr. Ralf Baron y el Prof. Dr. Frank Huygen, está transformando la manera en que se evalúa y se trata el SDRC. El fenotipado de los pacientes emerge, así como una herramienta clave para seleccionar terapias más específicas y eficaces, abriendo la puerta a intervenciones verdaderamente personalizadas que mejoran la calidad de vida de quienes conviven con esta compleja patología.
Tratamiento a medida basado en el fenotipado
Definición y clasificación
El Prof. Huygen comenzó su exposición recordando la definición del SDRC: una colección de síntomas locales dolorosos que se producen tras un trauma, principalmente distal. Estos síntomas exceden en intensidad y duración a la evolución clínica esperada del trauma original. Es importante señalar que se trata de un síndrome que parte de un daño tisular, aunque en algunos casos puede ocurrir en ausencia de este, de manera espontánea. En su desarrollo está implicada una respuesta inmune anormal.
El diagnóstico clínico del SDRC se realiza a partir de unos criterios específicos (de Harden Bruehl, de Budapest o los nuevos criterios de la IASP) y permite la clasificación del SDRC en tipo I, sin lesiones nerviosas, y tipo II, que sí presenta este tipo de lesiones.
Los nuevos criterios de la IASP, al igual que los de Harden Bruehl, o los de Budapest, exigen que se presente dolor continuo, de intensidad desproporcionada en relación con el evento desencadenante. Además, pueden aparecer otro tipo de síntomas: sensoriales (hiperestesia/hiperalgesia con o sin alodinia), vasomotores (cambios del color de la piel, color de la piel asimétrico, asimetría en la temperatura), sudomotor o edema (edema o cambios en la sudoración, sudoración asimétrica) y tróficos o motores (movimiento reducido, disfunciones motoras como debilidad, temblores o distonía, y cambios en el crecimiento de la piel, el pelo o las uñas). Para confirmar un diagnóstico clínico, los pacientes deben presentar al menos un síntoma en tres de las cuatro categorías señaladas. Sin embargo, en el caso de trabajos de investigación, los criterios son más severos y el diagnóstico se confirma si los pacientes del estudio presentan al menos un síntoma en todas las categorías, y al menos un signo en dos o más categorías.
En la experiencia del Dr. Huygen, este síndrome presenta varios subtipos en función de su presentación. Los subtipos con inflamación o distonía evidente son más claramente diagnosticados como SDRC que los que presentan perturbaciones vasomotoras o síntomas de dolor neuropático o nociplástico en los que el diagnóstico no es tan evidente.
Fisiopatología
La fisiopatología del SDRC es también compleja. Comienza en la extremidad afectada, que envía señales al SNC a través de la médula espinal. Existen dos tipos de mecanismos de respuesta: los aferentes, que se generan en la propia extremidad, y los eferentes, que son consecuencia de la respuesta del SNC y se producen en la médula espinal.
Si nos centramos en los mecanismos aferentes, hay una activación de varias citoquinas (IL-6, TNF-alfa y CGRP) que son responsables de la respuesta inflamatoria. También se ha evidenciado la presencia de una disfunción endotelial mediada por una alteración de los niveles de óxido nítrico y de endotelina-1. Otras investigaciones han demostrado una disminución en el número de neuronas de fibra pequeña que puede explicar una neuropatía. Por último, también se ha detectado un aumento de los receptores alfa. Sin embargo, hoy en día se considera que estos tres últimos son consecuencia del proceso inflamatorio.v
En cuanto a los mecanismos desarrollados en la médula espinal, hay una alteración sensorial mediada por los receptores de NMDA y NK1 y que juegan un importante papel en el desarrollo de la sensibilización central. También hay alteraciones motoras mediadas por alteraciones en el sistema GABA y alteraciones autonómicas que podrían estar relacionadas con la distonía.
Además, hay mecanismos centrales que incluyen una reorganización cortical a nivel de algunas zonas del cerebro y parece que hay ciertos factores psicológicos como el temor, el catastrofismo y la depresión que también juegan un papel en el desarrollo de mecanismos centrales.
Sin embargo, a pesar de que estos mecanismos podrían explicar el desarrollo de SDRC, aún no está claro por qué algunos pacientes lo desarrollan y otros no. Una respuesta puede ser la evidencia de que hay involucrada cierta variabilidad genética: algunas investigaciones han encontrado alteraciones en el brazo corto del cromosoma 6 de los pacientes con SDRC, que no aparecen en el grupo control. Estas alteraciones son responsables de un cierto polimorfismo en un alelo del gen que codifica para TNF-alfa, lo que podría explicar la respuesta inflamatoria alterada. El hecho de que este polimorfismo también esté presente en otras enfermedaes autoinmunes que cursan con inflamación (enfermedad de Crohn, artritis reumatoide…) refuerza esta hipótesis. Por otra parte, se han encontrado en estos pacientes altos niveles de algunos anticuerpos, lo que ha generado la hipótesis de una cierta alteración de la respuesta inmune.
Con todos estos datos, la patogenia del SDRC comenzaría con un daño tisular que generaría una respuesta inflamatoria fisiológica. Sin embargo, debido a alteraciones genéticas o a factores inmunológicos adquiridos, la respuesta inflamatoria queda fuera de control. Se produciría una sobreexpresión de IL-6 y TNF-alfa que llamarían a los mastocitos, monocitos y otras células de la respuesta inmune. Toda esta respuesta inflamatoria exagerada, produciría un efecto sobre la médula espinal (también mediado por el aumento de CGRP).
La señal nerviosa generaría una sensibilización central con alteraciones en el sistema nervioso autonómico, alodinia y distonía. Además, se produciría la reorganización cortical.
Por otra parte, a nivel local la inflamación produce alteraciones en la permeabilidad de los vasos sanguíneos que desarrollaría una disfunción endotelial. Esta tendría un efecto sobre los receptores alfa, que a su vez afectarían a las neuronas de fibra pequeña causando la neuropatía.
Un aspecto que llamó la atención del Dr. Huygen es que, en algunos pacientes, la inflamación desaparecía de manera espontánea. Dado que el SDRC tiene un componente de respuesta autoinmune, y siguiendo el modelo de otras enfermedades similares, en concreto la sarcoidosis, decidió medir la actividad de los linfocitos. Sus investigaciones evidenciaron que los pacientes con SDRC presentan altos niveles de SIL-2. También comprobó que, en los pacientes en los que la inflamación disminuía, esta disminución se acompañaba de una reducción de los niveles de SIL-2. En cualquier caso, a pesar de la reducción de la inflamación, el resto de los daños (disfunción endotelial, sensibilización central y reorganización cortical) no se reparaban, persistiendo la condición de SDRC. Esta evolución explica los diversos subtipos de SDRC observados, aparte del inflamatorio (distonía, alteraciones vasomotoras y neuropático) incluso combinaciones de ellos.
El hallazgo de este marcador no modifica la forma en que se diagnostica la enfermedad (que debe realizarse mediante la aplicación de los criterios mencionados), pero sí puede servirnos para medir el nivel de inflamación.
Los pacientes en los que desaparece la inflamación pueden no mostrar otros signos de SDRC, lo que conlleva un infradiagnóstico. Para intentar resolver esta cuestión, en 2019, durante un congreso en Valencia, los expertos en SDRC, consideraron que estos pacientes debían clasificarse como pacientes con SDRC en remisión de algunas características. Y establecieron que la reducción de algunos signos y síntomas de diagnóstico de SDRC no debería considerarse necesariamente una mejoría.
Fenotipos y tratamiento personalizado
Entonces, dada la complejidad de la patogenia y la evolución del SDRC, ¿cómo iniciar el tratamiento? Lo primero ante un paciente con sospecha de SDRC es descartar otros posibles diagnósticos. El listado de diagnósticos diferenciales en SDRC es bastante amplio e incluye otros síndromes de dolor neuropático (radiculopatía, neuralgia post-herpética…), enfermedades vasculares (trombosis, acrocianosis, aterosclerosis…), enfermedades inflamatorias (artritis seronegativa, enfermedades reumatológicas…), dolor miofascial (sobreuso, desuso, codo de tenista…) y enfermedades psiquiátricas. Todas ellas con síntomas comparables al SDRC.
Si se está razonablemente seguro de que el enfermo padece un SDRC, es necesario establecer qué mecanismo fisiopatológico es el predominante, para implantar el tratamiento adecuado.
El primer mecanismo, presente en casi todos los pacientes es la neuroplasticidad, es decir, presentan patrones de sensibilización central. En estos pacientes la intervención adecuada es la activación/movilización, con efectos positivos sobre la reducción del edema y la mejora de las alteraciones vasomotoras. También previene las contracturas, reduce el miedo al movimiento y promueve una reducción de la sensibilización central y la reorganización cortical.
La inflamación determina otro fenotipo importante que, por supuesto, es tratada con AINE. Estos se combinan con corticoides y, si a los diez días el resultado es positivo, se considera continuarlos. Sin embargo, los tratamientos prolongados con corticoides tienen muchos efectos adversos, por lo que el Dr. Huygen plantea los bifosfonatos como alternativa ya que, según su experiencia, tienen un gran poder antiinflamatorio, por sus efectos sobre la IL-6. También ha estudiado el efecto de anti-TNF, y espera publicar resultados en breve.
En cuanto al tratamiento del dolor y las alteraciones sensoriales>, el Dr. Huygen plantea que se trata de un gran reto, pues nada parece funcionar. Y es que, dada la complejidad del SDRC, el dolor que causa puede tener diversos orígenes. El derivado de la inflamación (de tipo nociceptivo) puede responder a los opioides mayores. Si el mecanismo doloroso se debe a una sensibilización central por cambios en el SNC, estaríamos ante un dolor nociplástico, que se controlaría con antiepilépticos. Por otra parte, si la inflamación ha causado una alteración en los nervios, el dolor sería neuropático, para el que se usarían antidepresivos. Por último, la alteración en los vasos podría causar un dolor de tipo periférico, muy difícil de tratar.
Si el fenotipo es de alteraciones vasomotoras, estarían indicados fármacos vasodilatadores.
Cuando el fenotipo es de alteraciones motoras, han dado buenos resultados los espasmolíticos.
Cuando nos encontramos con un fenotipo de alteraciones psicológicas (catastrofismo, temores, depresión…) lo adecuado es la terapia psicológica. En cualquier caso, para el Dr. Huygen las alteraciones psicológicas son tanto una causa como un efecto, pues considera que con frecuencia los pacientes de cualquier tipo de dolor crónico desarrollan ansiedad, depresión etc.
Si ninguna de las terapias propuestas es efectiva, habría que considerar los tratamientos invasivos, aunque siempre balanceando el riesgo beneficio de los mismos. En la actualidad hay dos terapias invasivas que han demostrado eficacia: la estimulación de la médula espinal y la estimulación del ganglio de la raíz dorsal. Ambas terapias son efectivas en dolores nociplásticos, neuropáticos y periféricos, que se presentan en mayor o menor grado en el SDRC.
Como hemos visto, el SDRC es una patología con múltiples mecanismos fisiopatológicos. La evolución de la enfermedad y la fisiopatología predominante pueden ayudar a establecer fenotipos que determinan el tratamiento adecuado.
IL-6: interleuqina-6; TNF-alfa: Factor de Necrosis Tumoral alfa; CGRP: péptido de preliberación de calcitonina; NMDA: N-metil D-aspartat; NK1: neurokinina 1; SIL-2: interleukina soluble 2.
Autores
- Cayetano Naranjo; Biólogo Molecular y divulgador científico